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帕尼單抗是全人源化單克隆抗體，靶向表皮生長因子受體（EGFR），現在已批準用于治療結直腸癌。研究帕尼單抗治療的過程中發現了結直腸癌生物標志的關鍵信息。

結直腸癌中KRAS和NRAS突變導致抗EGFR耐藥的發現已經改變了轉移性結直腸癌的治療重點，朝向根據腫瘤分子特征進行治療的方向。美國的S.LindseyDavis在DrugsofToday上發表了一篇綜述，介紹帕尼單抗的背景知識以及它在結直腸癌中的應用。

靶向治療是轉移性結直腸癌治療的一個重要選擇，靶向EGFR和VEGF的單抗現在已獲批準。西妥昔單抗是嵌合的IgG1，靶向EGFR，是第一個結直腸癌生物靶向治療。EGFR也稱作HER1或是cErbB-1，是參與細胞內信號轉導的受體酪氨酸激酶，與細胞增殖和生存相關。

正常細胞內，該受體由內源性配體如EGF或TGFα活化，活化后酪氨酸激酶發生構象變化形成二聚體，細胞內自磷酸化后活化下游酶如Ras、Raf和PI3K。臨床前數據顯示包括結直腸癌在內的癌細胞利用這些信號途徑促進血管生成、轉移和逃避凋亡。抗EGFR治療就是試圖阻止這些過程。

臨床前數據

帕尼單抗是IgG2單抗，更易與EGFR結合有效阻滯EGF或TGFα配體與EGFR結合。人類癌細胞株研究中證實帕尼單抗抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化和活化，減少細胞增殖。Yang等也證實帕尼單抗單藥治療能阻止人類上皮癌細胞株A431在無胸腺小鼠體內異種移植，能完全清除A431腫瘤。

多個異種移植模型隨訪研究顯示，對帕尼單抗的反應與EGFR表達相關，同沒有EGFR表達腫瘤相比，高表達EGFR的異種移植腫瘤類型生長受抑更明顯。這些數據促進了帕尼單抗在臨床中的進一步研究。

I期研究

動物研究中獲得良好數據后，開展了多項I期帕尼單抗研究。Figlin等進行的I期研究中包括43名病人，帕尼單抗劑量0.1-2.5mg/kg/wk，腫瘤包括結直腸癌、前列腺癌、腎癌和非小細胞癌，痤瘡樣皮疹是最常見的毒副反應。一名進展期結直腸癌患者帕尼單抗1.5mg/kg治療4個月，疾病穩定。

Weiner等評估了96名病人，帕尼單抗劑量提升0.01-5mg/kg/wk、6mg/kg/2wk、9mg/kg/3wk，沒有觀察到劑量限制性毒性，所有組別中毒性耐受性相似，只存在劑量依賴性皮疹。39名結直腸癌病人中5名獲得部分緩解。

另一項I期試驗包括84名病人，均是實體瘤包括結直腸癌、非小細胞肺癌和食管癌，分為3組，比較6mg/kg/2wk，60分鐘輸入；6mg/kg/2wk，60-30分鐘輸入和9mg/kg/2wk，60分鐘輸入。

所有組別中副反應發生率與嚴重程度相似。進展期結直腸癌病人中18%獲得部分緩解，45%疾病穩定。這些臨床試驗證實了多種不同劑量帕尼單抗的良好耐受性，所以后期研究中采用了不同的劑量方案用于不同的腫瘤類型。

帕尼單抗在轉移性結直腸癌中的有效性

單藥治療

I期研究證實帕尼單抗良好的抗腫瘤前景，接著進行了帕尼單抗在轉移性結直腸癌中有效性的研究。證實帕尼單抗單藥在轉移性結直腸癌中活性的關鍵試驗是一項隨機、非盲、對照III期試驗，比較帕尼單抗+最佳支持治療與最佳支持治療。試驗中包括463名耐藥的轉移性結直腸癌，均有1%以上的EGFR陽性，隨機分入6mg/kg/2wk帕尼單抗組和最佳支持治療組，治療直至疾病進展或出現劑量毒性。

結果顯示治療組PFS增高；治療組反應率10%，明顯高于最佳支持治療組的0%；治療組疾病穩定率27%，而最佳支持治療組10%；2組間的OS無明顯差別，這可能是大量病人由最佳支持治療組交叉進入治療組所致。這些結果使帕尼單抗最終在美國和歐洲獲批單藥治療耐藥結直腸癌。

2008年Amado等回顧性分析了這項研究，試圖闡明帕尼單抗單藥治療組病人KRAS外顯子2突變狀態。總共有427名病人的腫瘤評估了KRAS外顯子2突變。治療獲益僅限于KRAS野生型病人，突變組無獲益。野生型KRAS病人，中位PFS帕尼單抗組12.3周，支持治療組7.3周。

不論治療組還是支持治療組，野生型與突變型KRAS病人相比OS趨向增高，但是KRAS突變的預后作用仍有爭議。這些數據對于根據KRAS狀態選擇治療很關鍵，對正在進行的研究結直腸癌分子標志的研究也很關鍵，最終將很快使美國與歐洲的藥物說明書發生變化。

聯合治療-一線治療

KRAS作為預后標志發現前，II期試驗中帕尼單抗與伊立替康、5-氟脲嘧啶和葉酸聯合一線治療轉移性結直腸癌。結果表明聯合治療的耐受性不好，58%的病人出現了劑量限制性腹瀉，可能是由于團注5-氟脲嘧啶所致，接受5-氟脲嘧啶靜點病人，25%出現嚴重腹瀉。主要終點反應率在2組間相似，帕尼單抗組PFS和OS傾向于增加。

在PACCE試驗中，貝伐單抗+以奧沙利鉑為基礎的化療或以伊立替康為基礎的

化療±帕尼單抗6mg/kg/2wk一線治療轉移性結直腸癌。中期數據分析顯示帕尼單抗+貝伐單抗+以奧沙利鉑為基礎的化療組，PFS縮短、治療毒性明顯增加，遂停止帕尼單抗治療。

4級毒副作用包括腹瀉、感染和肺栓塞。終末分析結果顯示帕尼單抗組和對照組中位PFS分別為10和11.4個月。在以奧沙利鉑為基礎的化療中，帕尼單抗組和對照組中位生存分別為19.4和24.5個月。治療副反應與中期分析結果相似。在此數據基礎上，雙靶向帕尼單抗+貝伐單抗不推薦用于治療。

認識到單藥帕尼單抗對KRAS外顯子2突變人群無效后，進一步評估其在聯合治療中的有效性。III期PRIME試驗，評估一線FOLFOX4±帕尼單抗化療。KRAS野生型病人分入FOLFOX4±帕尼單抗組，主要終點中位PFS在帕尼單抗組明顯改善，中位OS無明顯差別。

加入帕尼單抗對KRAS突變病人無益，PFS和OS較單純化療組縮短。KRAS外顯子2野生腫瘤30個月隨訪數據顯示2組中位PFS分別10和8.6個月，OS無差別。Post-hoc分析KRAS/NRAS野生非肝限制性轉移性結直腸癌的生存數據，RAS野生型中位PFS增加，OS增加。進一步根據PS評分評估，PS0-

1的患者從治療獲益，PS2病人無獲益。

一項II期單臂試驗研究帕尼單抗聯合FOLFIRI一線治療轉移性結直腸癌，根據KRAS外顯子2是否突變對145名病人進行評估。野生型和突變型中客觀反應率分別為56%和38%，中位PFS利于野生型病人。

KRAS外顯子2突變狀態的重要性在西妥昔單抗研究中也有顯示。III期試驗CRYSTAL中證實同FOLFIRI單純化療相比，KRAS外顯子2野生型病人中，FOLFIRI+西妥昔單抗治療使中位OS、中位PFS和反應率明顯改善，突變型病人無獲益。此外III期FIRE-3研究顯示一線治療情況下，KRAS外顯子2野生型，同貝伐單抗+FOLFIRI相比，西妥昔單抗+FOLFIRI能明顯改善中位OS。

III期試驗CLGAB/SWOG80405研究西妥昔單抗和貝伐單抗分別與化療結合作為一線治療KRAS野生型轉移性結直腸癌。病人未接受過治療、KRAS外顯子2野生型，比較FOLFIRI或mFOLFOX6+西妥昔單抗和FOLFIRI或mFOLFOX6+貝伐單抗。結果顯示OS和PFS二組間相似，中位OS大約30個月，支持EGFR抑制治療聯合FOLFOX或FOLFIRI作為KRAS野生型轉移性結直腸癌的一線治療。

聯合化療-一線后的治療

帕尼單抗聯合化療也可以二線治療轉移性結直腸癌。一項III期試驗研究FOLFIRI±帕尼單抗治療KRAS外顯子2野生型結直腸癌。總共包括1186名5-氟脲嘧啶為基礎的化療耐藥病人，評估PFS、OS和客觀反應率。帕尼單抗組病人中位PFS明顯改善，反應率明顯增加，OS也趨向于改善。作者同時還報道PFS和OS與嚴重皮膚副反應相關。

一項已完成的II期試驗SPIRITT/20060141，比較FOLFIRI+帕尼單抗和FOLFIRI+貝伐單抗作為二線治療KRAS野生型轉移性結直腸癌。病人要求貝伐單抗+奧沙利鉑為基礎的治療失敗后，主要研究終點PFS。共182名KRAS外顯子2野生型轉移性結直腸癌病人，主要數據顯示PFS和OS二組間相似。

一項最近發表的Ib/II期試驗研究帕尼單抗+Rilotumumab或Ganitumab聯合治療曾接受過治療的KRAS外顯子2野生型轉移性結直腸癌。試驗第一部分評估帕尼單抗+Rilotumumab的劑量限制性毒性，結果未顯示存在劑量限制性毒性。

試驗第二部分包括142名病人，隨機分入帕尼單抗+Rilotumumab或Ganitumab或安慰劑組。主要終點總反應率，結果帕尼單抗+Rilotumumab組獲益，而帕尼單抗+Ganitumab組與單用帕尼單抗組的結果相似。

正在進行的II期試驗CDR評估帕尼單抗聯合化療作為三線治療。KRAS外顯子2野生型轉移性結直腸癌病人在FOLFOX、FOLFIRI、CAPIRI、XELOX±貝伐單抗治療失敗后，接受帕尼單抗+伊立替康聯合治療，ORR為主要研究終點。目前試驗正中進行中。

治療局部進展期結直腸癌

多個臨床試驗評估帕尼單抗新輔助治療局部進展期結直腸癌的有效性。III期研

究CDR比較氟脲嘧啶+奧沙利鉑±帕尼單抗，新輔助治療T4期或是預后差無轉移的結腸癌病人，比較兩組復發率、疾病持續存在率和治療后病理分期變化率。

II期臨床試驗SAKK41/07研究新輔助放化療±帕尼單抗用于KRAS外顯子2野生型局部進展期結直腸癌病人。T3-4期或淋巴結陽性病人隨機分入放療+卡培他濱±帕尼單抗治療，主要終點是病理學達到或接近完全緩解，加入帕尼單抗組病理學達到或接近完全緩解者增加。另一項正在進行的II期試驗采用新輔助放療+卡培他濱+帕尼單抗±伊立替康治療局部直腸癌，目的為了評估毒性反應和腫瘤病理學反應。

在轉移性癌癥中用作新輔助治療

對可切除肝轉移結腸癌病人，圍手術期FOLFOX化療同單純手術相比改善PFS。現在多個試驗評估帕尼單抗聯合化療可能會增加肝轉移結腸癌病人獲益。一項稱作MetaPan的研究評估了卡培他濱+奧沙利鉑+帕尼單抗治療從未接受過化療且不可切除肝轉移結腸癌病人，主要研究終點ORR，次要終點可切除轉化率、OS和PFS。

這項研究中包括46名病人，ORR為54%；在KRAS外顯子2野生型病人ORR為65%，15名病人轉化為可切除，中位PFS、OS分別為8.4和21.9個月，接受切除手術的病人OS明顯優于未手術病人。

一項回顧性研究評估了12名結腸癌肝轉移病人，接受術前FOLFOX+帕尼單抗或是西妥昔單抗治療，10名病人部分緩解，2名病人疾病穩定。其中最大肝損害平均減少46%，這個非常有前景的結果促進了進一步研究術前FOLFOX+帕尼單抗治療肝轉移病人，試驗正在進行中。

II期試驗PLANET評估FOLFOX4+帕尼單抗和FOLFIRI+帕尼單抗治療不可切除結腸癌肝轉移。根據尚未發表數據，共有77名KRAS外顯子2野生型病人，前期數據顯示反應率70.1%，51.9%的病人接受平均8個周期帕尼單抗治療后接受了手術治療，反應率在KRAS全野生型病人中增加到75.5%。

FOLFOX4+帕尼單抗和FOLFIRI+帕尼單抗二組的中位PFS分別為12.5和12.6個月，前期的中位OS分別32.5和42.4個月，安全性分析顯示聯合治療組安全性可靠。

一項II期非隨機對照研究評估帕尼單抗+FOLFOXIRI作為一線治療KRAS外顯子2野生型轉移結直腸癌病人，評估治療的反應率，目前試驗正中進行中。研究中有15名病人，其中8人在入組時轉移灶是可切除的。早期數據分析了12名病人，反應率75%，9名病人獲得部分緩解，3名病人疾病穩定。9名病人接受了手術治療，所有的病人都表現為病理學部分緩解。

未預料到的是，隨機對照NewEPOC試驗，KRAS外顯子2野生型僅有肝臟轉移的結直腸癌病人，比較西妥昔單抗+化療與單純化療，結果發現加入西妥昔單抗能明顯降低PFS，原因不清楚。而在之前提到過的CALGB/SWOG80405試驗中，58%接受了手術的病人在術前接受了西妥昔單抗治療。全RAS分析和其它可能的預測特征可能有助于闡明這一現象。

皮膚毒性與反應

一項II期帕尼單抗單藥治療轉移性結直腸癌試驗中，作者描述了2-4級皮膚毒性和改善的PFS和OS的可能相關性。類似結果在一項日本研究中也得到證實，低反應率和短PFS在1級皮膚副反應的病人中發生更多。

另一個III期試驗比較了帕尼單抗和最佳支持治療，2-4級皮膚副反應與增加OS相關。病人自我報告的健康相關的生活質量評分在出現更嚴重皮膚毒性的病人中更高。這些結果在所有EGFR抑制劑中都很相似。

有預測作用的生物學標志

RAS突變

多個研究已經證實KRAS外顯子2野生型在轉移性結直腸癌中能夠預測帕尼單抗的有效性。同樣的情況也適用于西妥昔單抗。從抗EGFR治療研究中獲得的數據表明，根據KRAS外顯子2狀態選擇治療很重要，對影響結直腸癌治療的其它分子標志的意義也很重要。

最近已經意識到RAS突變的預測作用已超過了KRAS外顯子2，多個其它的活性突變包括KRAS外顯子3、4和NRAS外顯子2、3、4。大約17%擁有KRAS外顯子2野生的病人會攜帶另一種RAS外顯子突變。具有任何RAS突變的病人都不會從帕尼單抗中獲益，而且會縮短PFS和OS。

最近發表的II期試驗PEAK評估了RAS突變下的生存。帕尼單抗+mFOLFOX6與貝伐單抗+mFOLFOX6比較，病人是未接受過治療、不能切除的、KRAS外顯子2野生型轉移性結直腸癌，結果顯示二組間PFS相似，帕尼單抗組的OS改善，亞組分析顯示帕尼單抗組，全RAS野生型病人的PFS傾向于增加。

FIRE-3試驗中的西妥昔單抗也得出類似結果。該試驗比較了FOLFIRI+西妥昔單抗與FOLFIRI+貝伐單抗治療KRAS外顯子2野生型轉移性結直腸癌。ITT人群，西妥昔單抗組傾向于更長OS，全RAS野生型亞組病人OS差別更明顯。但該結果在CALGB/SWOG80405試驗中沒有得到進一步證實。全RAS分析顯示全RAS野生型病人OS二組間沒有差別。

BRAF突變與轉移性結直腸癌

雖然RAS野生型轉移性結直腸癌對帕尼單抗治療有反應，但仍有一部分病人對抗EGFR治療反應很差。關于抗EGFR治療耐藥的研究已擴展到其它癌基因如BRAF，該基因是MAPK途徑中的一個激酶，作用于下游的EGFR和RAS。許多回顧性分析證實BRAF突變結直腸癌預后差，對傳統治療耐藥。

一項試驗評估化療耐藥轉移性結直腸癌接受伊立替康+西妥昔單抗治療的反應率，13個有BRAF突變的病人對治療沒有反應，PFS趨向更短。另一項回顧性研究評估519轉移性結直腸癌，8.7%有BRAFV600E突變，這些病人的PFS和OS更短，與治療無關。作者認為BRAFV600E突變提示預后更差，降低治療反應率。

另一個回顧性分析包括113名轉移性結直腸癌病人，曾接受過西妥昔單抗或是帕尼單抗治療，分析治療與BRAF突變狀態的關系。得出與上面相似的結論，而且體外實驗中證實加入Raf抑制劑索拉非尼能夠增加對治療的反應率。根據這些數據現在的臨床試驗都采用西妥昔單抗+BRAF抑制劑聯合治療。

一個臨床前試驗研究達拉非尼（BRAF抑制劑）、曲美替尼（MEK抑制劑）和帕尼單抗單藥或是聯合治療BRAF突變結直腸癌模型。異種移植小鼠模型，BRAF/MEK抑制＋帕尼單抗的抗腫瘤作用最好，這些研究引發聯合BRAF/MEK和EGFR抑制治療。

一項I/II期試驗研究曲美替尼、達拉非尼和帕尼單抗聯合用于BRAFV600E突變結直腸癌的有效性和耐受性。試驗包括三個部分：劑量提升期、隊列擴增和隨機接受雙藥達拉非尼+帕尼單抗或是三藥曲美替尼+達拉非尼+帕尼單抗治療。根據現有數據，無劑量限制性毒性，帕尼單抗與其它二藥聯合的耐受性很好。

此外多項試驗研究BRAF突變結直腸癌中采用西妥昔單抗+BRAF抑制劑治療。一項I期研究BRAF抑制劑encorafenib+西妥昔單抗±PI3K抑制劑alpelisib治療BRAF突變結直腸癌，顯示耐受良好，具抗腫瘤活性。另一項Ib試驗研究vemurafenib+伊立替康+西妥昔單抗也顯示了良好的治療前景。II期VE-BASKET試驗研究BRAF抑制劑vemurafenib±西妥昔單抗治療BRAF突變結直腸癌，也證實良好耐受性與抗腫瘤活性。

其它結直腸癌生物標志

EGFR表達和抗EGFR治療有效性

EGFR表達與帕尼單抗治療結直腸癌有效性之間的關系不確定。很多研究者初始提出對EGFR抑制治療的反應與EGFR表達應當相關。然而多個臨床試驗評估免疫組化結果中高EGFR表達與低EGFR表達相比對帕尼單抗治療反應率沒有差別。

PIK3CA

PIK3CA是原癌基因，認為與結直腸癌發生有關，并可能與抗EGFR治療耐藥有關。PIK3CA基因翻譯一系列稱作PI3K的酶，與細胞生存和增殖相關。臨床前模型證實PIK3CA突變與腫瘤發生相關。一項回顧性分析評估了110名病人，接受帕尼單抗或西妥昔單抗治療有PIK3CA突變的病人，15名有突變的病人無一有治療反應，PFS傾向縮短。然而另一項研究中則有部分病人對西妥昔單抗治療有反應。

PTEN

PTEN主要通過PI3K控制細胞增殖。研究顯示PTEN缺失的結直腸癌對抗EGFR治療耐藥。一項研究回顧分析27名曾接受西妥昔單抗治療病人，11名PTEN蛋白表達缺失的病人對西妥昔單抗治療無反應。而62.5%蛋白表達正常的病人對西妥昔單抗治療有反應。一項研究表明，轉移性結直腸癌病人中PTEN表達缺失與PFS和OS縮短相關。最近一項meta分析評估轉移性結直腸癌病人接受抗EGFR治療，無PTEN表達病人治療反應率更差，OS和PFS縮短。

上皮調節蛋白和雙調蛋白

上皮調節蛋白和雙調蛋白也有可能作為進展期結直腸癌的生物學標志。一項研究中包括323名RAS野生型腫瘤病人，曾接受過伊立替康或伊立替康+帕尼單抗作為二線治療。上皮調節蛋白和雙調蛋白的RNA表達用"高"和"低"區分，主要研究終點是PFS。

結果顯示依立替康+帕尼單抗組，RNA高表達病人PFS明顯改善，低表達組無明顯差別。上皮調節蛋白和雙調蛋白對次要終點反應率和OS無影響。

結直腸癌抗EGFR治療的效益分析

在一定的條件下帕尼單抗顯示了良好的治療結果，但價格仍然限制了它的應用。一項最近的研究比較了結直腸癌治療中25個不同治療方案的花費。

轉移性結直腸癌六個月全身治療，中位花費約34840美元；輔助治療的平均花費13870美元；加入新抗腫瘤藥物如帕尼單抗等，花費會迅速增加，如FOLFOX的花費是11728美元，而mFOLFOX6+帕尼單抗的花費是70223美元，差別將近60000美元。帕尼單抗單藥治療時，花費約58495美元，而西妥昔單抗治療的費用約64930美元。

花費明顯不同促進了研究一線治療中花費效益比。一項回顧性分析研究表明，貝伐單抗+FOLFIRI的花費是150572加元；西妥昔單抗+FOLFIRI花費153731加元；帕尼單抗+FOLFIRI花費是173931加元。作者還計算了質量修正生命年（QALY）在各組分別為1.749、1.741和1.716。根據上述結果，作者認為貝伐單抗+FOLFIRI性價比最好。

前景

帕尼單抗是一種耐受良好的全人源化單克隆抗體，對RAS野生型轉移性結直腸癌顯示了治療前景。根據上文描述，RAS野生型轉移性結直腸癌的治療選擇包括帕尼單抗聯合FOLFIRI或FOLFOX，作為一線或是二線治療，帕尼單抗單藥也可作為三線及以上的治療選擇。

轉移性結直腸癌中鑒定RAS突變作為抗EGFR療效的生物學標志已經使治療和理解結直腸癌的模式發生了轉變。根據RAS突變狀態選擇治療已經成為轉移性結直腸癌個體化治療的標準。但全RAS的檢測并不是在所有地方都能夠實現。

隨著RAS突變的發現，已經鑒定很多效應途徑與抗EGFR治療拮抗有關，包括BRAF、PIK3CA和PTEN。由于這些途徑的復雜性及相互作用，表明獲得個體腫瘤的全分子特征對治療和臨床研究都有幫助。

轉移性結直腸癌中的多個效應途徑的認識促進進一步研究治療靶點。前臨床研究證實在結直腸癌細胞株中聯合使用多種不同藥物取得了可喜的數據。這個結果促進了多個臨床試驗采用這些治療包括聯合靶向EGFR、PI3K、BRAF和MEK治療轉移性結直腸癌。人們迫切的等待結果回報。

但目前轉移性結直腸癌的治療仍不能滿足需要，特別在RAS突變腫瘤人群。協同致死性是一種現象，指二個獨立的基因分別出現突變，單獨每個突變都不導致細胞死亡，但是同時存在這二種突變則導致細胞死亡，這種現象是發展有效治療轉移性結直腸癌的重點。

目前根據這個方法已經發展了革新性的化療方法，主要用于乳癌治療，靶向BRCA1或BRCA2同時抑制PARPs。在RAS突變轉移性結直腸癌中發展協同致死性治療有可能為耐藥腫瘤提供新的治療手段。這些新治療有望導致革新性技術用于改善臨床結果，發展個體化治療。