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一個新的結合體

“我們發現H7N9病毒有很強的變異能力。”南方科技大學副教授賀建奎說。

4月5日，他們從全球共享禽流感數據倡議組織（GISAID）上獲得了4個H7N9甲型禽流感的基因組。GISAID創建于2006年8月，致力于改善流感數據的共享。疫情發生后，中國杭州疾控中心和WHO中國流感中心共采集收集并測序了4例患者體內的H7N9病毒基因，公布在GISAID數據庫上，這4個患者中有兩位來自上海，一位來自杭州，一位來自安徽。

經過幾個日夜的奮戰，賀建奎所在的研究小組發現，其中一個來自上海病人體內的H7N9病毒，已經發生了不小的變異，他們的研究結果公布在4月7日的國際著名預印本電子文庫Arxiv上。“H7N9病毒只有560個氨基酸，但是這個上海病人的H7N9病毒的H蛋白基因已經發生了8個氨基酸變異。墨西哥豬流感爆發早期，開始兩周的病毒只發現2個變異，如今我們已經發現8個變異，這說明H7N9病毒的變異能力比較強。”由于H蛋白是病毒用來吸附感染動物細胞的，它的高變異能力可能導致傳播感染能力和致病能力的變化，“所以這需要引起我們的特別注意”。

他們提取了1193個已知的流感各種亞型的基因組，做了一個全面的系統生成樹和進化分析，結果發現，在新H7N9病毒的8個基因中，H蛋白（表面血凝素）基因來自于H7亞型病毒，N蛋白（神經氨酸酶）基因來自N9家族禽流感，目前尚不能斷定是H11N9還是H7N9，其余6個內核基因都來自H9N2。也就是說新H7N9甲型禽流感是由H7家族、N9家族和H9N2這三個病毒的基因重組產生的一個全新的基因，并非是從經典H7N9進化而來。

賀建奎把感染人體的H7N9病毒稱為新的H7N9，以往感染禽類的H7N9病毒稱為經典H7N9。“禽類感染的H7N9和人感染的H7N9是兩個不相干的概念。人體內的H7N9是一個新桌子，桌面和4條腿都是從別的地方拿過來重新組裝的，并不是一個舊桌子修修補補而成的。”

“家族是什么意思呢？比如H7家族里面有H7NX，X具體是什么還不知道，可能是1或者3，目前還無法斷定，需要更多的數據才能精確地確定出來。這3種病毒都是禽類體內發現的，其中H9N2和H7家族的病毒來自家禽，N9家族的病毒來自野禽，它們在家禽身上完成了重組。”賀建奎說，“這和2009年發生的甲型H1N1流感病毒不同，H1N1是由人流感、豬流感和禽流感病毒重組形成的，而H7N9各組件則是全部來自鳥類。”

4月12日，《新英格蘭醫學雜志》刊發了一篇題為《一種源自禽的新甲型流感病毒對人的感染》的論文，該論文的共同通訊作者為復旦大學上海醫學院袁正宏教授與中國疾病預防控制中心研究員舒躍龍。他們分離到3個H7N9樣本，序列分析發現，有6個內部基因從H9N2禽流感病毒中獲得，這個結論與賀建奎的結論是一致的。

賀建奎通過序列比對等研究發現，與新H7N9禽流感病毒最接近的病毒多為江浙地區的家禽和野禽，和此次人感染的地點重合，“尤其是H9N2在東亞地區已經傳播多年，因此我們推測本次基因重組的地點可能在江浙一帶”。他說。此前，國家流感中心原主任郭元吉曾發現，禽流感病毒H9N2可以直接感染人，并致人發病；H9N2很容易跟人的受體結合，在人、雞、豬的身上，都曾分離到H9N2；很多獸醫的血液里，也可以檢測到H9N2抗體。

中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室的研究也表明，基因重配的發生地很有可能在中國的長三角地區。該實驗室研究顯示，H7N9禽流感病毒的8個基因片段中，H7片段來源于浙江鴨群中分離的禽流感病毒，而浙江鴨群中的病毒往上追溯，與韓國野鳥中分離的禽流感病毒同源；N9片段與韓國野鳥中分離的禽流感病毒同源；其余6個基因片段來源于H9N2禽流感病毒。據病毒基因組比對和親緣分析顯示，H9N2禽流感病毒來源于上海、浙江、江蘇等地的雞群。據媒體報道，病毒可能經由韓國野鳥在自然遷徙過程中，和中國長三角地區的鴨群、雞群自身帶有的禽流感病毒進行基因重配產生，被稱為“中韓混血”。

該實驗室副主任劉文軍說：“這種說法不確切，我們的研究還需要進一步證實。并且媒體稱H7N9病毒是中韓混血的說法不科學，因為候鳥沒有國籍，不能說是哪個國家的鳥。”

賀建奎表示他們的研究結果和中科院微生物所的研究結論基本一致，稍有區別。“微生物所認為N9家族來自韓國的鳥，我們的研究認為尚無法確定N9家族來自韓國還是江浙一帶自己的野鳥，這一點還沒有足夠的證據確定。如果再多一些來自病人的基因序列，我們很快就能確定了。”事實上，2011年韓國，2010年中國江蘇，2005年捷克均曾發現禽流感H11N9病毒。英國愛丁堡大學的研究病毒演化的專家安德魯·蘭堡（AndrewRambaut）則傾向于認為N9家族來自于江浙本地以及捷克的鳥。

病毒往何處變？

“流感病毒變異是兩方面的，傳染性和感染性都有可能變化，也可能變弱也可能變強，目前沒有辦法預測它能往哪方面發展。”賀建奎說。如果它的演化速度驚人，數天或者數個星期就會改頭換面，那是非常可怕的。如果病毒的演化速度大大超過人類發展疫苗(vaccine)或者藥物的速度，那么無論競爭到哪一個回合，都會把研究人員耍得束手無策。

流感病毒為何如此容易變化呢？中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所研究員譚文杰在4月9日的“研究人員和媒體面對面活動”上說：“流感病毒就像一個時裝模特，它可以隨時更換衣服，再以不同的形象出現。”

這和流感病毒的特性有關，它經過怪誕的進化過程，已經達到能夠自我組合的地步。流感病毒表面有一些凸起物，使它看起來像是渾身長刺的海膽。突起物有兩種，一種稱作H（水凝素蛋白），一種稱作N（神經氨酸酶蛋白）。H的形狀就像一支矛，凸起于病毒的表面，是病毒用來打開及入侵人類或牲畜的細胞的鑰匙；N的形狀似一朵長梗的帽蕈，可以破壞細胞的受體，幫助病毒在宿主體內自由傳播。各種不同的感冒病毒身上，會有不同形態的H凸釘和N帽蕈混合并匹配在一起。一個病毒的名稱是由這些不同的H凸釘和N帽蕈的形態來決定的。H7N9病毒上的凸釘是人類發現的第七種H凸釘，帽蕈是人類發現的第九種N帽蕈。目前，人類一共發現了16個H，發現了9種N，它們可以在感染同一個細胞后進行隨機洗牌，有144種組合，現在已經確定了130多種。

“流感病毒在禽類中存在，在人群中主要有幾種，H1、2、3、5、7、9，這6種可以引起人的感染，其他種類主要在禽里頭。”譚文杰說。“H蛋白上有一些氨基酸發生了改變，導致它更容易感染人。病毒進入細胞，細胞上有相應的受體，人流感和禽流感病毒的受體是有所區分的。現在發現新的H7N9這兩個受體都能進入，所以流感病毒獲得了感染人的能力。”

與殺死了上百萬計的鳥類的H5N1禽流感病毒不同，H7N9禽流感病毒并不會使鳥類出現嚴重的疾病，這使控制H7N9病毒的難度大大增加了。用平常的監控病禽的手段，從養殖禽類中發現所有的H7N9病毒幾乎是不可能的。

更壞的消息來自舒躍龍等人的文章。與其他禽流感病毒相比，H7N9病毒在感染哺乳動物(mammal;mammalian)方面具有更強的適應性，例如H7N9病毒H蛋白中的Q226L可潛在提高病毒與哺乳動物(mammal;mammalian)受體的結合能力。荷蘭伊拉斯謨醫療中心的流感專家阿布·奧斯特豪斯說，序列顯示已發生了某些足以讓政府進入戒備狀態、對動物和人群加強監控的基因變異。他在接受路透社記者采訪時說：“這種病毒在一定程度上已經適應了哺乳動物(mammal;mammalian)和人類，因此，從這一角度而言，情況令人擔心，我們真的應予以密切關注。”

“不過流感有一個特點，那就是最早爆發的時候毒性最強，往后變異毒性越來越弱，擴散也越來越大，這是流感整體的兩個趨勢。人和病毒是同時在進化的，人體會對其產生免疫反應和抗體。”北京醫院呼吸危重癥醫學科副主任柯會星說。“H7N9的擴散不可避免，但大規模感染就很難說了，目前來看從禽類感染人的概率較低，而且也不在人際間傳播，所以我們暫時不用擔心。”

對于流感大流行風險評價而言，關鍵性問題在于是否有證據表明，存在有限的或更重要的持續性人際間傳播，而后者則為新發流感大流行的標志。安德魯·蘭堡認為，因為流感病毒變異很快，所以比較每一個人類患者所感染的病毒序列可以揭示是否出現了H7N9人感染人的情況。如果出現了很多擁有極其類似病毒基因序列的病人，那么這就暗示著出現了人與人的傳播；而如果病人們擁有的病毒基因序列之間有更多的不同，就暗示著每一個病人都是獨自從鳥類處感染的。

“兩個上海病人的基因序列顯示，這兩個同地區病人感染的H7N9病毒有很大不同，說明他們是從兩個不同的鳥類處感染的。一個病毒在它的發源地一般來說多樣性比較高，一是因為病毒在發源地積累的事件越長病例就越多，二是因為擴散的時候只有發源地一小部分病毒擴散出去，發源地保持了更高的多樣性。這個方法證明了人類的起源，因為非洲的人類多樣性是最高的。如果能發現某個地方的病例基因序列之間的差異很大，就是一個很好的證據證明此處是發源地。”賀建奎說。

在他看來，沒有哪一種流感過一兩年就完全滅絕了的，一旦爆發就會持續很多年，哪怕只在小范圍內流行，“H7N9不會像SARS病毒一樣之后就不見了，它會長期存在，至于變成什么樣，還要看它的變異情況”。他所在的研究小組下一步要繼續研究病毒在哪些位置進化之后可以在人際間傳播，發現之后就實施跟蹤，確定它有沒有往這方面進化的趨勢。

誰是易感人群？

此次H7N9病毒感染人的規律，看起來似乎符合以往流行性感冒的一般規律。截至4月14日，感染的51個病例中50歲以上人群占了75%。但柯會星認為，因為樣本較少，現在還無法確定哪些人是易感人群，不過他也承認，H7N9感染似乎遵循流感的普遍規律。

經由日積月累，人類會針對不同的病毒株發展出很多叫作抗體的特殊蛋白質，每一種抗體都會牽涉到以往所受到的感染。“普遍而言，新病毒之所以能夠在新物種身上得逞，是因為各種族的免疫系統(immune system)在碰到新的傳染媒介入侵時，都沒有現成的抗體可與之對抗。”柯會星說。流感病毒可以彼此交換遺傳物質，合并成一種前所未見的嶄新病毒，這個重組的過程叫作抗原轉移。這是因為病毒的基因從一個病毒身上轉移到另一個病毒身上，演化完成的新病毒具備一種能力，也就是感染過去沒有能力感染的物種。

當一種流行性感冒的病毒進入人體之后，抗體黏附在H凸釘上，把這個鑰匙給堵住，讓它無法和活細胞的鎖相結合。另外一群抗體則黏附在N帽蕈上，防止這個新近才生成的病毒從第一次被強行征募的宿主細胞里爆發出來。我們身上的每一種抗體都會保護我們，不受到某一種特定流行性感冒病毒株的二次感染，但它卻無法與新的病毒株結合。在這種情況下，一個人的身體必須要形成新的抗體。

流行性感冒所攻擊的對象，通常非小即老，因為人一旦上了年紀，免疫系統(immune system)就會逐漸衰退，越來越難以對抗新的病毒，也不再有那么好的“記憶力”，記得它曾經打退過什么樣的感冒病毒。因此，同樣的病毒有可能使上了年紀的人再度感染。相比較之下，年輕又健康的人就很可能不會被同一種病毒再度感染，因為他們的抗體仍然保有絕佳的記憶能力。

目前，H7N9病毒擁有了直通人類細胞的解鎖碼，自然而然地就會攻擊人類細胞，強迫它的宿主不停地復制這個病毒，造成人類感染甚至死亡。“我們都有體會，感冒以后多喝水、多休息很快就好了。如果免疫功能低下或者特別疲勞，病毒就會潛伏在人身上，甚至變成肺炎。”柯會星說。他再三強調，目前H7N9病毒雖然是高致病性的，但病死率并沒有人們推算出來的那么高，比如20%。“根據這幾十例來統計病死率是不科學的，可能有很多輕癥病人并沒有被檢測出來，我們不知道人群中究竟有多少感染者。”

“H7N9現在在人群里還不適應，它的傳播能力、復制能力還很弱。病毒和人一樣，也有一些跟人一樣的習性，比如剛到一個新環境的時候，生存過程中有不舒服、不適應的地方，但久而久之，如果讓它不斷繁殖，讓它適應了的話，它就會獲得一些特別的能力，可能往更壞的方向發展，在人群中大范圍流行。這也就是H7N9還沒有大范圍流行開來之前我們要加緊監測的原因，就是為了不讓它有機會獲得流行的能力。”譚文杰說，“H7N9和SARS不同，它不是一個新的病原。人類研究了流感很多年，到目前為止，所有的流感病毒都應該是可防可控的。”（原標題：H7N9溯源）

相關專題：H7N9禽流感來襲

本文來自：逍遙右腦記憶 http://www.lg566.com/gaozhong/453712.html

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